Положение	Содержание
Выбор лечения	зависит от степени злокачественности: при высокой - предоперационная химиотерапия, радикальная операция и послеоперационная химиотерапия; при паростальной и центральной низкозлокачественной - операция [1, с. 21–32]
Обследование до биопсии	рентгенография, МРТ всей поражённой кости и КТ органов грудной клетки [1, с. 14–17] [2]; биопсию планируют с онкоортопедом [1, с. 19] и выполняют в учреждении, где будет операция [3]
Режим предоперационной химиотерапии	AP, 4 цикла [1, с. 32]; у молодых взрослых с сохранной функцией почек возможна программа MAP◊ [4, с. 402] [5]
Тактика после операции	при некрозе 90 % и более - продолжение AP; при меньшем некрозе по клиническим рекомендациям - высокодозный ифосфамид или, у молодых пациентов, высокодозный метотрексат; выигрыш такой смены в рандомизированных исследованиях не доказан [1, с. 32–33] [6]
Патологический перелом	у взрослых независимо ухудшает общую выживаемость [7]; внутренняя фиксация до верификации диагноза не выполняется
Нерезектабельный рецидив	гемцитабин# с доцетакселом#, сорафениб#, регорафениб# или кабозантиниб# [1, с. 34]; из таргетных препаратов наиболее изучен регорафениб [8]

Определение и классификация

Остеосаркома - злокачественная опухоль, клетки которой продуцируют остеоид или незрелую кость; при высокой степени злокачественности одной операции недостаточно, и лечение включает химиотерапию. [4, с. 401] [1, с. 31]

После одной операции у 80–90 % пациентов в течение полутора лет выявляются метастазы в лёгких или местный рецидив. Химиотерапия в составе комбинированного лечения повышает пятилетнюю выживаемость при локализованной опухоли с 20 % до 60 %. [1, с. 31]

Тактика зависит от варианта опухоли. [1, с. 21–32]

Вариант	Особенности лечения
Обычная центральная высокой степени злокачественности	предоперационная и послеоперационная химиотерапия, радикальная операция
Телеангиэктатическая	как обычная
Мелкоклеточная	как обычная
Поверхностная высокой степени злокачественности	как обычная
Центральная низкой степени злокачественности	операция первым этапом; дальнейшая тактика зависит от окончательной степени злокачественности
Паростальная, низкой степени злокачественности	радикальная операция с широкими краями [9]
Периостальная, промежуточной степени	операция; вопрос химиотерапии решает консилиум с учётом размера и распространённости, её польза не установлена [10]
Дедифференцированная из низкозлокачественной или паростальной	операция и периоперационная химиотерапия, как при высокозлокачественной остеосаркоме
Вторичная после облучения и при болезни Педжета	как обычная; прогноз хуже

Основной метод лечения паростальной остеосаркомы - радикальная операция с широкими краями резекции. [9]

Пятилетняя выживаемость составила 96 % при паростальной остеосаркоме без дедифференцировки и 65 % при дедифференцированной. Широкие края резекции улучшали безрецидивную и общую выживаемость; возраст, размер опухоли и распространение на костномозговой канал на выживаемость не влияли. Дедифференцировка выявлена у четверти пациентов и оказалась главным фактором прогноза.

Рекомендуется При паростальной остеосаркоме проводится только радикальное хирургическое лечение, независимо от распространённости опухоли. [1, с. 21]

Данных о пользе химиотерапии при низкозлокачественной опухоли нет; при выявлении высокозлокачественного компонента лечение проводится как при высокозлокачественной остеосаркоме.

Рекомендуется При периостальной остеосаркоме выполняется радикальная операция; вопрос о лекарственном лечении решает консилиум онкоортопеда и онколога с учётом размера и распространённости опухоли. [1, с. 21] [10]

Общая выживаемость составила 89 % к пяти годам и 83 % к десяти. Большинство пациентов получали химиотерапию, но прогностическим фактором она не оказалась; на выживаемость влияло только появление местного рецидива.

Для диагностики низкозлокачественной центральной и паростальной остеосаркомы определяют экспрессию MDM2 и CDK4 иммуногистохимически или амплификацию MDM2 молекулярными методами. [11] [4, с. 399]

Экспрессия MDM2 и (или) CDK4 выявлена в 89 % низкозлокачественных остеосарком и не выявлена ни в одном доброкачественном фиброзном или фиброзно-костном поражении; результаты совпали с данными об амплификации. Это помогает отличить опухоль от фиброзной дисплазии и других фиброзно-костных поражений, особенно при малом объёме биопсии.

Морфологические варианты обычной остеосаркомы - остеобластический, хондробластический и фибробластический - лечат одинаково.

Эпидемиология

Демографические характеристики

Заболеваемость имеет два пика: в подростковом и в старшем возрасте. [12]

Различия заболеваемости и выживаемости между возрастными группами значительны; у пожилых высока доля остеосаркомы на фоне болезни Педжета и остеосаркомы как второй или последующей злокачественной опухоли.

Локализация первичной опухоли

Чаще всего опухоль располагается в метафизах длинных трубчатых костей, прежде всего костей, образующих коленный сустав, а также в проксимальном отделе плечевой кости. [4, с. 401]

Аксиальная локализация ухудшает прогноз [13] и повышает вероятность метастазов на момент установления диагноза [14].

Локализация вне конечностей резко ухудшает прогноз. [15]

По данным регистра Англии пятилетняя выживаемость при локализации вне конечностей составила 16 % против 48 % при опухолях конечностей.

Прыгающие метастазы - отдельные очаги в той же кости или по другую сторону сустава - выявляются у 1,4 % пациентов; до операции их чаще всего находит МРТ всей поражённой кости. [2]

Среди 1765 пациентов такие очаги подтверждены у 24. До операции МРТ выявила их у 15 из 18 обследованных, остеосцинтиграфия - у 11 из 24, рентгенография - у 8 из 22. После удаления всех очагов и химиотерапии 12 пациентов живы без признаков болезни при медиане наблюдения 4,4 года; прогноз лучше, если очаги в той же кости и опухоль хорошо ответила на химиотерапию.

Выживаемость

У пациентов до 40 лет с высокозлокачественной остеосаркомой, отобранных для радикальной программы, пятилетняя общая выживаемость составляет 71 %, выживаемость без событий - 54 %. [13]

Показатели получены у пациентов, включённых в EURAMOS-1, у которых полное удаление опухоли считалось возможным. Популяция отобранная, поэтому на всех пациентов эти показатели распространяются с оговоркой.

Наиболее неблагоприятны на момент диагноза лёгочные метастазы, внелёгочные метастазы и аксиальная локализация. [13]

Фактор	Отношение рисков	95 % ДИ
Лёгочные метастазы	2,34	1,95–2,81
Внелёгочные метастазы	1,94	1,38–2,73
Аксиальная локализация	1,53	1,10–2,13

Выживаемость у пациентов старше 40 лет ниже, чем у молодых: по данным регистра Англии пятилетняя выживаемость 22 % против 53 %. [15]

Метастазы на момент диагноза выявляются у 23 % пациентов; вероятность выше в возрасте 60 лет и старше и при аксиальной локализации. [14]

Факторы риска

К факторам риска относятся предшествующая лучевая терапия, иммунодефицит, болезнь Педжета, болезнь Олье и доброкачественные поражения кости, способные к злокачественной трансформации; у большинства пациентов специфического фактора не выявляется. [1, с. 6]

Описаны также случаи на фоне инфаркта кости, хронического остеомиелита и фиброзной дисплазии.

Остеосаркома в зоне предшествующего облучения и на фоне болезни Педжета относится к вторичной. У пожилых пациентов выше доля остеосаркомы на фоне болезни Педжета и остеосаркомы как второй злокачественной опухоли; выживаемость при последующей остеосаркоме хуже. [12] [16]

Опухоль развивается из пагетической кости, что видно при визуализации и подтверждается гистологически.

Клиническая картина

Первый симптом - боль, которую нередко связывают с недавней травмой; через 2–3 месяца появляются припухлость и покраснение кожи над опухолью, при локализации у сустава нарушается его функция. [1, с. 12]

Возможна субфебрильная температура. Без лечения через 5–7 месяцев нарастают явления интоксикации: слабость, похудание, лихорадка, лейкоцитоз, ускорение СОЭ. Связь боли с травмой нередко задерживает обследование.

Патологический перелом у взрослых - независимый фактор худшей общей выживаемости. [7]

У взрослых пятилетняя общая выживаемость при переломе составила 46 % против 69 % без него, ОР 1,89. У детей различия не получено. На выживаемость без событий перелом не влиял.

Диагностика

Визуализация

Рекомендуется Визуализацию первичного очага и стадирование выполняют до биопсии; всем пациентам проводится КТ органов грудной клетки. [1, с. 14–17] [4, с. 397]

Исследование	Задача
Рентгенография поражённой области в двух проекциях	первое исследование при подозрении на опухоль кости
МРТ всей поражённой кости со смежными суставами	внутрикостная протяжённость, отдельные очаги в той же кости, внекостный компонент, отношение к сосудам и нервам
КТ первичного очага	минерализация, кортикальная деструкция, планирование вмешательства
КТ органов грудной клетки	выявление лёгочных метастазов
УЗИ или КТ органов брюшной полости	исходная оценка
Остеосцинтиграфия, ПЭТ/КТ либо МРТ всего тела	при подозрении на распространённый процесс

ПЭТ/КТ не заменяет диагностическую КТ грудной клетки при оценке мелких лёгочных узлов.

Предлагается Единичный неопределённый узел в лёгком без дополнительной оценки метастазом не считают.

Оценивают размер, количество, динамику и гистологический тип первичной опухоли; при необходимости выполняют контрольную КТ или верификацию.

Биопсия и морфологическая верификация

Рекомендуется Биопсию выполняют под контролем онкоортопеда или радиолога с учётом доступа предстоящей операции; предпочтительна толстоигольная трепанобиопсия. [1, с. 18–19] [4, с. 398]

Предлагается Биопсию выполняют в учреждении, где будет проводиться операция. [3]

Ошибки диагноза, осложнения и вынужденные изменения плана и исхода лечения при биопсии в направляющем учреждении встречались в 2–12 раз чаще, чем в лечебном центре.

Требования к выполнению биопсии:

Предпочтителен толстоигольный доступ под визуальным контролем; открытая биопсия - при анатомически сложной локализации и при неинформативном результате трепанобиопсии.
Траектория согласуется с хирургом так, чтобы биопсийный канал был удалён единым блоком с опухолью.
Траектория не проходит через сустав, крупные сосудисто-нервные структуры и непоражённые компартменты.
Материал берётся из жизнеспособных участков; при неоднородной опухоли учитывается вероятность недооценки степени злокачественности.
Объём и обработка материала согласуются с патологоанатомом заранее: сильнокислотная декальцинация препятствует молекулярному исследованию.
При отрицательном или не соответствующем лучевой картине результате выполняется повторная верификация.

Предлагается При патологическом переломе внутренняя фиксация до верификации диагноза не выполняется.

Рекомендуется В заключении по операционному материалу указывают гистологический тип, степень злокачественности, распространение, состояние краёв резекции и долю жизнеспособной опухоли; лечебный патоморфоз оценивает патологоанатом, специализирующийся на опухолях кости. [1, с. 21] [1, с. 32] [17]

Стадирование и обследование перед лечением

Предлагается До начала химиотерапии оценивают функцию почек, слух и сердечную функцию, определяют лактатдегидрогеназу и щелочную фосфатазу.

Исходно повышенные ЛДГ и щелочная фосфатаза имеют прогностическое значение. По рекомендациям RUSSCO их снижение на фоне предоперационной терапии учитывается наряду с другими методами как маркер эффективности лечения. [4, с. 401]

Прогностические факторы

Лечебный патоморфоз - основной прогностический признак, доступный после операции; выраженным ответом считается некроз 90 % и более. [1, с. 31–33] [6] [18]

Пограничные значения оценивают по полному патоморфологическому заключению. В заключении приводится фактическая доля жизнеспособной ткани, а не только степень патоморфоза.

Смена послеоперационного режима при некрозе менее 90 % в рандомизированных исследованиях выживаемость не улучшила. [6] [19]

Подход, предложенный по результатам протокола T10, при более длительном наблюдении подтверждения не получил.

Лечение локализованной остеосаркомы высокой степени злокачественности

План лечения

Рекомендуется комбинированное лечение: предоперационная химиотерапия, радикальное удаление опухоли, послеоперационная химиотерапия. [1, с. 21] [1, с. 31] [5] [4, с. 402]

Этап	Содержание
1. Предоперационная химиотерапия	AP, 4 цикла; у молодых взрослых возможна программа MAP◊
2. Операция	удаление единым блоком с отрицательными краями
3. Оценка лечебного патоморфоза	доля жизнеспособной опухоли в препарате
4. Послеоперационная химиотерапия	режим выбирается с учётом патоморфоза и уже полученной суммарной дозы доксорубицина

Предлагается Уровень резекции планируется по МРТ, выполненной до химиотерапии.

Рекомендуется Индукционную химиотерапию следует начать не позднее 3–4 недель после диагностической биопсии. [4, с. 402]

Предоперационная химиотерапия

Рекомендуется предоперационная химиотерапия по схеме AP в одном из двух вариантов, 4 цикла. [1, с. 32] [4, с. 402]

Компонент	AP каждые 4 недели	AP каждые 3 недели
Доксорубицин#	22,5 мг/м²/сут, непрерывная в/в инфузия в дни 1–4; суммарно 90 мг/м² за 96 часов	25 мг/м²/сут, непрерывная в/в инфузия в дни 1–3; суммарно 75 мг/м² за 72 часа
Цисплатин	120 мг/м²# в/в в день 1	100 мг/м² в/в в день 1
Длительно действующий Г-КСФ	эмпэгфилграстим или пэгфилграстим по инструкции в день 6	эмпэгфилграстим или пэгфилграстим по инструкции в день 5
Альтернатива	филграстим 5 мкг/кг/сут п/к в дни 6–15 или до восстановления нейтрофилов	филграстим 5 мкг/кг/сут п/к в дни 5–14 или до восстановления нейтрофилов

Дозы и интервалы двух вариантов не смешиваются. В рекомендациях RUSSCO в трёхнедельном варианте цисплатин вводят в день 4, после доксорубицина. [4, с. 411]

Предлагается Число циклов с доксорубицином планируют с учётом уже полученной суммарной дозы и функции сердца.

Суммарная доза рассчитывается для всего плана лечения, а не для отдельного цикла.

Рекомендуется У молодых взрослых с сохранной функцией почек и возможностью мониторинга концентрации метотрексата применяется и программа MAP◊ с высокодозным метотрексатом; у пациентов старше 40 лет эффективность метотрексата сомнительна, и в первой линии используется AP. [4, с. 402] [5] [13]

По клиническим рекомендациям Минздрава России эффективность метотрексата сомнительна уже у пациентов старше 25–30 лет. [1, с. 33] Кроме возраста учитываются функция почек, сопутствующие заболевания и возможность безопасного мониторинга концентрации метотрексата. Программа MAP была общей основой лечения в EURAMOS-1 у пациентов до 40 лет. [5]

Циклы MAP◊ (EURAMOS-1)	Доксорубицин	Цисплатин	Метотрексат	Интервал
1–4	37,5 мг/м² в дни 1 и 2	60 мг/м² в дни 1 и 2	12 г/м², максимум 20 г, в дни 22 и 29	35 дней
5–6	37,5 мг/м² в дни 1 и 2	не вводится	12 г/м², максимум 20 г, в дни 15 и 22	28 дней

Плановые суммарные дозы программы: доксорубицин 450 мг/м², цисплатин 480 мг/м², двенадцать введений метотрексата. [5] [20] В рекомендациях RUSSCO приведён другой календарь MAP: цисплатин 120 мг/м² в день 1, доксорубицин 25 мг/м²/сут 24-часовой инфузией в дни 1–3, метотрексат 10–12 г/м² в дни 28 и 35, цикл 6 недель. [4, с. 411]

Оценка эффекта и хирургическое лечение

Предлагается Перед операцией повторяют МРТ первичной области и КТ грудной клетки, сопоставляя с исходными исследованиями.

Если оссифицированная опухоль не уменьшилась, но других признаков прогрессирования нет, это ещё не значит, что химиотерапия неэффективна.

Рекомендуется Операция должна обеспечивать отрицательные края резекции; органосохраняющее вмешательство предпочтительно, если оно позволяет выполнить онкологически адекватную резекцию. [1, с. 22] [4, с. 403]

Отступ от верифицированных краёв опухоли - не менее 5 см; при отсутствии распространения по костномозговому каналу сохраняемой части кости допустим отступ 3–5 см. [1, с. 22]

Послеоперационная химиотерапия

Рекомендуется При некрозе 90 % и более AP продолжают ещё 4 цикла без замены цитостатиков. [1, с. 32] [4, с. 402–403]

Восемь циклов AP дают суммарно 600–720 мг/м² доксорубицина, тогда как плановая суммарная доза программы MAP - 450 мг/м². [20] При такой дозе кардиотоксичность оценивают перед каждым следующим циклом.

Рекомендуется При некрозе менее 90 % после операции проводится высокодозная химиотерапия: ифосфамид, до 4–6 курсов, а у молодых пациентов - высокодозный метотрексат. [1, с. 32–33]

Рекомендуется По рекомендациям RUSSCO в этой ситуации проводят 6 циклов высокодозного ифосфамида или гемцитабина с доцетакселом◊#. [4, с. 402]

Предлагается Продолжение начатой программы без смены режима допустимо: в двух рандомизированных исследованиях смена режима выигрыша не дала; выбор обсуждается на консилиуме. [6] [19]

Показатель	Результат
Выживаемость без событий при добавлении ифосфамида и этопозида к MAP [6]	ОР 0,98 (95 % ДИ 0,78–1,23)
Фебрильная нейтропения без подтверждённой инфекции, MAP и MAPIE [6]	50 % и 73 %
Безрецидивная выживаемость при добавлении ифосфамида [19]	ОР 1,05 (95 % ДИ 0,55–1,98)

Ни одно из двух рандомизированных исследований пользы усиления не подтвердило, а токсичность в EURAMOS-1 оказалась существенно выше. Вопрос тем не менее закрытым не считается: в EURAMOS-1 риски были непропорциональными, исследование JCOG0905 небольшое, и часть центров сохраняет практику смены режима. Плохой патоморфоз следует отличать от клинически подтверждённого прогрессирования, при котором лечение пересматривается.

Предлагается Поддерживающая терапия интерфероном после хорошего ответа не назначается. [18]

Из 357 пациентов, распределённых в группу интерферона, 86 так и не начали лечение, главным образом из-за отказа, а 105 из 271 начавших прекратили его досрочно, главным образом из-за токсичности. Выживаемость без событий не различалась: ОР 0,83 (95 % ДИ 0,61–1,12).

Предлагается Лечение возобновляют после заживления и восстановления функций органов, без необоснованных задержек. [21]

Задержка возобновления химиотерапии более чем на 21 день сопровождалась ухудшением общей выживаемости: ОР 1,57 (95 % ДИ 1,04–2,36).

Предлагается Мифамуртид§ обязательной частью лечения взрослых не является. [22] [23]

В рандомизированном исследовании добавление мифамуртида к химиотерапии повысило шестилетнюю общую выживаемость с 70 % до 78 % (ОР 0,71; 95 % ДИ 0,52–0,96). [22] В Европейском союзе препарат зарегистрирован для пациентов от 2 до 30 лет с резектабельной неметастатической высокозлокачественной остеосаркомой после макроскопически полного удаления, в сочетании с послеоперационной химиотерапией. [23]

Высокодозные режимы

Рекомендуется Высокодозная терапия проводится только в специализированном центре с мониторингом концентрации препаратов, возможностью интенсивной терапии, соблюдением методики введения, антидотной и поддерживающей терапией. [1, с. 33–34]

Режим	Дозы и календарь
HD I	ифосфамид 2 г/м²/сут в/в в дни 1–7, суммарно 14 г/м² за курс; месна# 800 мг/м² в/в 3 раза в день в дни 1–7; интервал 3 недели, после операции до 4–6 курсов
Поддержка при HD I	эмпэгфилграстим или пэгфилграстим по инструкции в день 8 либо филграстим 5 мкг/кг/сут п/к в дни 8–17 или до восстановления нейтрофилов
HD MTX	метотрексат 12 г/м² в/в; после операции через 3 недели, 4 введения с интервалом 14 дней, только у молодых пациентов
Кальция фолинат	начало через 24 часа от начала инфузии метотрексата; продолжение до концентрации менее 0,1 мкмоль/л (100 нмоль/л)

Рекомендуется Высокодозный метотрексат применяется преимущественно в молодом возрасте; после 25–30 лет его применение обосновано ограниченно. [1, с. 33–34]

При задержанном выведении метотрексата дозу и длительность введения кальция фолината увеличивают по протоколу. [24]

Лучевая терапия

Предлагается После резекции с отрицательными краями послеоперационная лучевая терапия не показана.

Предлагается При положительном крае в первую очередь оценивается возможность повторной резекции; облучение рассматривается, когда она невыполнима.

Остеосаркома малочувствительна к облучению, и облучение не компенсирует недостаточный объём операции.

Рекомендуется Дозы лучевой терапии: после операции РОД 2 Гр, СОД 54 Гр на ложе опухоли и 64–68 Гр на зону резекции R1 или R2; при невозможности радикальной операции - 60–70 Гр на опухоль с учётом толерантности окружающих тканей. [4, с. 403]

Рекомендуется Терапия пучками частиц рассматривается при опухолях черепа, позвоночника и орбиты и после резекции R1/R2 в составе комплексного лечения; протонная терапия - прежде всего при близости критических структур, когда ограничения доз нельзя соблюсти обычными методами. [1, с. 34–35]

План облучения определяет радиотерапевт.

Первично-метастатическая остеосаркома

Рекомендуется При метастатической остеосаркоме проводят комбинированную химиотерапию в сочетании с хирургическим лечением, если оно возможно; при метастазах в лёгких обсуждается их полное удаление. [1, с. 40] [25]

Метастазы только в лёгких радикального подхода не исключают: полное удаление лёгочных метастазов может обеспечить пятилетнюю выживаемость около 40 %. [1, с. 40] В педиатрической серии с метастазами при диагнозе полной ремиссии достигли 36 % пациентов, пятилетняя общая выживаемость составила 19 %; прогноз был хуже при поражении двух и более органов и высокой щелочной фосфатазе. [25]

Предлагается Облучение всего объёма лёгких при лёгочных метастазах остеосаркомы не входит в стандарт.

Рецидив и последующие линии терапии

Рекомендуется При местном рецидиве и ограниченном метастатическом поражении в первую очередь оценивается возможность удаления всех очагов или аблативного лечения: цель - вторая полная ремиссия. [4, с. 403]

Повторная лёгочная метастазэктомия допустима у отобранных пациентов. Значение дополнительной химиотерапии после полного удаления рецидива не установлено.

Рекомендуется Выбор лекарственной терапии при рецидиве зависит от предшествующего лечения: чаще применяются ифосфамид и высокодозный метотрексат; если рецидив возник более чем через 6 месяцев после завершения лечения, допускается повторение прежнего режима, при более раннем прогрессировании применяются другие комбинации. [1, с. 40] [4, с. 403]

Рекомендуется Этопозид при рецидиве не применяется: его эффективность не доказана. [1, с. 40]

Рекомендуется При нерезектабельной опухоли во второй и последующих линиях применяются следующие режимы. [1, с. 34] [4, с. 402]

Режим	Доза и календарь
GemTax	гемцитабин# 900 мг/м² в/в в дни 1 и 8 и доцетаксел# 100 мг/м² в/в в день 8; Г-КСФ: длительно действующий по инструкции в день 9 либо филграстим 5 мкг/кг/сут в дни 9–18 или до восстановления нейтрофилов
Сорафениб#	400 мг внутрь 2 раза в сутки ежедневно, до прогрессирования или неприемлемой токсичности
Регорафениб#	160 мг внутрь 1 раз в сутки в течение 3 недель, цикл 4 недели
Кабозантиниб#	60 мг внутрь 1 раз в сутки ежедневно, до прогрессирования или неприемлемой токсичности

Рекомендуется В последующих линиях применяются также циклофосфамид с топотеканом◊#¶ и сорафениб с эверолимусом◊#. [4, с. 402]

Циклофосфамид 250 мг/м² и топотекан¶ 0,75 мг/м² в/в в дни 1–5, каждые 4 недели; сорафениб 400 мг 2 раза в сутки с эверолимусом 5 мг 1 раз в сутки внутрь. [4, с. 412] В нерандомизированном исследовании второй фазы комбинация сорафениба с эверолимусом заданной первичной цели не достигла. [26]

Предлагается Из таргетных препаратов при нерезектабельном рецидиве предпочтителен регорафениб. [8] [27]

В плацебо-контролируемом исследовании медиана выживаемости без прогрессирования составила 3,6 против 1,7 месяца, ОР 0,42 (95 % ДИ 0,21–0,85). Различия общей выживаемости не получено, в том числе из-за перехода пациентов из группы плацебо. [8] В несравнительном рандомизированном исследовании без прогрессирования к восьми неделям оставались 17 из 26 пациентов против ни одного из 12 в группе плацебо. [27]

Предлагается При нерезектабельном рецидиве возможен также кабозантиниб. [28]

Частичный ответ зарегистрирован у 12 % пациентов с остеосаркомой (95 % ДИ 4–26), отсутствие прогрессирования к шести месяцам - у 33 %.

Предлагается Установленного стандарта химиотерапии второй линии нет; предпочтительно участие в клиническом исследовании.

Наблюдение

Рекомендуется После завершения лечения обследование проводят каждые 3 месяца в первые 2 года, затем каждые 6 месяцев до 5 лет; минимальный объём - КТ органов грудной клетки и рентгенография поражённой части скелета. [1, с. 45–46]

Контролируют также ортопедические осложнения и состояние эндопротеза, кардиальную, почечную и слуховую токсичность. После 5 лет пациенты остаются под диспансерным наблюдением.

Рекомендуется На третьем году наблюдения обследование проводится каждые 4 месяца; в программу входят также УЗИ области послеоперационного рубца и определение щелочной фосфатазы. [4, с. 413]

Это положение рекомендаций RUSSCO; по клиническим рекомендациям Минздрава России после двух лет интервал составляет 6 месяцев, а минимальный объём - КТ органов грудной клетки. RUSSCO в обязательный объём включает рентгенографию органов грудной клетки, КТ - по показаниям; остеосцинтиграфия и ПЭТ/КТ также выполняются по показаниям.

Исследовательские подходы

Добавление ленватиниба к ифосфамиду и этопозиду при рецидиве у пациентов 2–25 лет первичной статистической цели не достигло: медиана выживаемости без прогрессирования 6,5 против 5,5 месяца. [29]

Предлагается Монотерапию ингибиторами PD-1 при остеосаркоме без молекулярного отбора не назначают. [30]

Активность в неотобранной популяции низкая; предпочтительно участие в клинических исследованиях.

Применимость данных, полученных у детей и подростков

Основная доказательная база получена у детей, подростков и молодых взрослых; к пациентам старшего возраста она применима с оговорками. [13] [7]

Работа	Возраст включённых	Применимость к взрослым
EURAMOS-1 [13] [6] [18]	до 40 лет	прямых данных о пациентах старше 40 лет нет
Патологический перелом, регистр COSS [7]	все возрасты, раздельный анализ	применимо
Регорафениб [8] [27]	взрослые	применимо
Популяционный анализ метастазов на момент диагноза [14]	все возрасты	применимо

У пациентов старше 40 лет переносимость режима с высокодозным метотрексатом ниже, и объём терапии определяется индивидуально.

Ограничения доказательной базы

Возрастная граница основных исследований ограничивает применимость результатов к пожилым пациентам. [13]

Отрицательный результат усиления терапии при плохом ответе получен при непропорциональных рисках, что затрудняет трактовку; подтверждающее исследование небольшое. [6] [19]

Число циклов AP после операции при выраженном ответе не сопоставлено с программой MAP в рандомизированных исследованиях.

Исследование регорафениба с восьминедельной точкой было несравнительным, с переходом пациентов из группы плацебо. [27]

Стандарт химиотерапии второй линии при рецидиве не установлен ни одним рандомизированным исследованием.

Итоги и рекомендации

Обследование и диагноз. До биопсии выполняются рентгенография и МРТ всей поражённой кости, для стадирования - КТ органов грудной клетки, при подозрении на распространённый процесс - остеосцинтиграфия или ПЭТ/КТ. Биопсию планируют с онкоортопедом; выполнять её предлагается в учреждении, где будет проводиться операция. [1, с. 14–19] [2] [3]

Лечение локализованной опухоли высокой степени злокачественности. Рекомендуются предоперационная химиотерапия, радикальная операция и послеоперационная химиотерапия. [1, с. 21–32] [5]

Выбор режима. Рекомендуется AP, 4 цикла до операции. [1, с. 32] У молодых взрослых с сохранной функцией почек и возможностью мониторинга применяется и программа MAP◊. [4, с. 402] [5]

После операции. При некрозе 90 % и более рекомендуется продолжить AP с учётом суммарной дозы доксорубицина. При меньшем некрозе клинические рекомендации предписывают высокодозный ифосфамид или, у молодых пациентов, высокодозный метотрексат; в двух рандомизированных исследованиях смена режима выигрыша не дала и увеличила токсичность, поэтому сохранение начатой программы допустимо. [1, с. 32–33] [6] [19]

Поддерживающая терапия. Интерферон после хорошего ответа не назначается. [18]

Низкозлокачественные варианты. Паростальная остеосаркома лечится только хирургически, химиотерапия не назначается. [1, с. 21]

Первично-метастатическое заболевание. Рекомендуется комбинированная химиотерапия с удалением всех очагов, если оно технически возможно. [1, с. 40] [25]

Рецидив. В первую очередь оценивается возможность полного удаления. При нерезектабельном рецидиве предлагается регорафениб#, кабозантиниб# - второй вариант. [8] [28]

Лучевая терапия. После резекции с отрицательными краями не показана; при положительном крае сначала оценивается возможность повторной резекции. Терапия пучками частиц рассматривается при опухолях черепа, позвоночника и орбиты. [1, с. 34–35]

Наблюдение. Каждые 3 месяца в первые 2 года, затем каждые 6 месяцев до 5 лет: КТ органов грудной клетки и рентгенография поражённой части скелета. [1, с. 45–46]

Рекомендации международных профессиональных сообществ

Сообщество

Позиция по остеосаркоме

ESMO [31]

радикальное лечение высокозлокачественной остеосаркомы - химиотерапия и операция; химиотерапию обычно проводят до и после операции, хотя пользы предоперационного этапа для выживаемости не доказано; у детей и молодых взрослых чаще всего применяют MAP, старше 40 лет предпочтительны доксорубицин, цисплатин и ифосфамид; низкозлокачественная центральная и паростальная остеосаркомы лечатся только хирургически, при периостальной химиотерапия рутинно не рекомендуется; мифамуртид одобрен в Европе для пациентов моложе 30 лет после полного удаления локализованной опухоли, но единого мнения о его применении нет

Британское руководство [32]

пациента направляют в специализированный центр до биопсии; при патологическом переломе до установления диагноза - внешняя иммобилизация, внутренняя фиксация противопоказана

# Применение вне инструкции по медицинскому применению (off-label): опция есть в клинических рекомендациях Минздрава России с пометкой «#»; учитывать регистрационные показания и инструкцию конкретного препарата.

◊ Лекарственной опции нет в клинических рекомендациях Минздрава России «Саркомы костей», 2025, для этой ситуации; препарат зарегистрирован в России по этому показанию. Назначение данного режима (препарата) может быть рассмотрено врачебной комиссией регионального центра и онкологическим консилиумом федерального центра (НМИЦ) высшего уровня.

◊# Лекарственной опции нет в клинических рекомендациях Минздрава России «Саркомы костей», 2025, для этой ситуации; препарат зарегистрирован в России, но не по этому показанию. Назначение данного режима (препарата) может быть рассмотрено врачебной комиссией регионального центра и онкологическим консилиумом федерального центра (НМИЦ) высшего уровня.

§ Лекарственной опции нет в клинических рекомендациях Минздрава России «Саркомы костей», 2025, для этой ситуации; препарат в России не зарегистрирован. Назначение данного режима (препарата) может быть рассмотрено врачебной комиссией регионального центра и онкологическим консилиумом федерального центра (НМИЦ) высшего уровня.

¶ Препарат зарегистрирован в России, но не входит в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (ЖНВЛП).

Список литературы

Ассоциация онкологов России, Восточно-Европейская группа по изучению сарком, Российское общество клинической онкологии. Саркомы костей. Клинические рекомендации. Взрослые; C40, C41, D48.0; ID 532_5. Минздрав России; 2025. Полный документ (PDF) · Рубрикатор Минздрава России
Kager L, Zoubek A, Kastner U, и соавт. Skip metastases in osteosarcoma: experience of the Cooperative Osteosarcoma Study Group. J Clin Oncol. 2006;24(10):1535-1541. DOI 10.1200/JCO.2005.04.2978
Mankin HJ, Mankin CJ, Simon MA. The hazards of the biopsy, revisited. J Bone Joint Surg Am. 1996;78(5):656-663. DOI 10.2106/00004623-199605000-00004
Валиев А.К., Тарарыкова А.А., Тепляков В.В., и соавт. Первичные злокачественные опухоли костей. Клинические рекомендации RUSSCO, часть 1.2. Злокачественные опухоли. 2025;15(3s2):393-419. DOI 10.18027/2224-5057-2025-15-3s2-1.2-14 · PDF
Whelan JS, Bielack SS, Marina N, и соавт. EURAMOS-1, an international randomised study for osteosarcoma: results from pre-randomisation treatment. Ann Oncol. 2015;26(2):407-414. DOI 10.1093/annonc/mdu526
Marina NM, Smeland S, Bielack SS, и соавт. Comparison of MAPIE versus MAP in patients with a poor response to preoperative chemotherapy for newly diagnosed high-grade osteosarcoma (EURAMOS-1): an open-label, international, randomised controlled trial. Lancet Oncol. 2016;17(10):1396-1408. DOI 10.1016/S1470-2045(16)30214-5
Kelley LM, Schlegel M, Hecker-Nolting S, и соавт. Pathological fracture and prognosis of high-grade osteosarcoma of the extremities: an analysis of 2,847 consecutive Cooperative Osteosarcoma Study Group (COSS) patients. J Clin Oncol. 2020;38(8):823-833. DOI 10.1200/JCO.19.00827
Davis LE, Bolejack V, Ryan CW, и соавт. Randomized double-blind phase II study of regorafenib in patients with metastatic osteosarcoma. J Clin Oncol. 2019;37(16):1424-1431. DOI 10.1200/JCO.18.02374
Ruengwanichayakun P, Gambarotti M, Frisoni T, и соавт. Parosteal osteosarcoma: a monocentric retrospective analysis of 195 patients. Hum Pathol. 2019;91:11-18. DOI 10.1016/j.humpath.2019.05.009
Grimer RJ, Bielack S, Flege S, и соавт. Periosteal osteosarcoma - a European review of outcome. Eur J Cancer. 2005;41(18):2806-2811. DOI 10.1016/j.ejca.2005.04.052
Dujardin F, Binh MB, Bouvier C, и соавт. MDM2 and CDK4 immunohistochemistry is a valuable tool in the differential diagnosis of low-grade osteosarcomas and other primary fibro-osseous lesions of the bone. Mod Pathol. 2011;24(5):624-637. DOI 10.1038/modpathol.2010.229
Mirabello L, Troisi RJ, Savage SA. Osteosarcoma incidence and survival rates from 1973 to 2004: data from the Surveillance, Epidemiology, and End Results Program. Cancer. 2009;115(7):1531-1543. DOI 10.1002/cncr.24121
Smeland S, Bielack SS, Whelan J, и соавт. Survival and prognosis with osteosarcoma: outcomes in more than 2000 patients in the EURAMOS-1 (European and American Osteosarcoma Study) cohort. Eur J Cancer. 2019;109:36-50. DOI 10.1016/j.ejca.2018.11.027
Miller BJ, Cram P, Lynch CF, Buckwalter JA. Risk factors for metastatic disease at presentation with osteosarcoma: an analysis of the SEER database. J Bone Joint Surg Am. 2013;95(13):e89. DOI 10.2106/JBJS.L.01189
Whelan J, McTiernan A, Cooper N, и соавт. Incidence and survival of malignant bone sarcomas in England 1979-2007. Int J Cancer. 2012;131(4):E508-E517. DOI 10.1002/ijc.26426
Cole S, Gianferante DM, Zhu B, Mirabello L. Osteosarcoma: a Surveillance, Epidemiology, and End Results program-based analysis from 1975 to 2017. Cancer. 2022;128(11):2107-2118. DOI 10.1002/cncr.34163
Bovée JVMG, Webster F, Amary F, и соавт. Datasets for the reporting of primary tumour in bone: recommendations from the International Collaboration on Cancer Reporting (ICCR). Histopathology. 2023;82(4):531-540. DOI 10.1111/his.14849 - стандарт заключения
Bielack SS, Smeland S, Whelan JS, и соавт. Methotrexate, doxorubicin, and cisplatin (MAP) plus maintenance pegylated interferon alfa-2b versus MAP alone in patients with resectable high-grade osteosarcoma and good histologic response to preoperative MAP: first results of the EURAMOS-1 good response randomized controlled trial. J Clin Oncol. 2015;33(20):2279-2287. DOI 10.1200/JCO.2014.60.0734
Hiraga H, Machida R, Kawai A, и соавт. Methotrexate, doxorubicin, and cisplatin versus methotrexate, doxorubicin, and cisplatin + ifosfamide in poor responders to preoperative chemotherapy for newly diagnosed high-grade osteosarcoma (JCOG0905): a multicenter, open-label, randomized trial. J Clin Oncol. 2025;43(16):1886-1897. DOI 10.1200/JCO-24-01281
eviQ. Osteosarcoma MAP (methotrexate, doxorubicin, cisplatin). Protocol ID 1901. протокол
Imran H, Enders F, Krailo M, и соавт. Effect of time to resumption of chemotherapy after definitive surgery on prognosis for non-metastatic osteosarcoma. J Bone Joint Surg Am. 2009;91(3):604-612. DOI 10.2106/JBJS.H.00449
Meyers PA, Schwartz CL, Krailo MD, и соавт. Osteosarcoma: the addition of muramyl tripeptide to chemotherapy improves overall survival - a report from the Children's Oncology Group. J Clin Oncol. 2008;26(4):633-638. DOI 10.1200/JCO.2008.14.0095
European Medicines Agency. Mepact (мифамуртид): информация о препарате. инструкция
eviQ. Methotrexate toxicity: sarcoma. Protocol ID 3303. протокол
Mialou V, Philip T, Kalifa C, и соавт. Metastatic osteosarcoma at diagnosis: prognostic factors and long-term outcome - the French pediatric experience. Cancer. 2005;104(5):1100-1109. DOI 10.1002/cncr.21263
Grignani G, Palmerini E, Ferraresi V, и соавт. Sorafenib and everolimus for patients with unresectable high-grade osteosarcoma progressing after standard treatment: a non-randomised phase 2 clinical trial. Lancet Oncol. 2015;16(1):98-107. DOI 10.1016/S1470-2045(14)71136-2
Duffaud F, Mir O, Boudou-Rouquette P, и соавт. Efficacy and safety of regorafenib in adult patients with metastatic osteosarcoma: a non-comparative, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 study. Lancet Oncol. 2019;20(1):120-133. DOI 10.1016/S1470-2045(18)30742-3
Italiano A, Mir O, Mathoulin-Pelissier S, и соавт. Cabozantinib in patients with advanced Ewing sarcoma or osteosarcoma (CABONE): a multicentre, single-arm, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2020;21(3):446-455. DOI 10.1016/S1470-2045(19)30825-3
Gaspar N, Hung GY, Strauss SJ, и соавт. Lenvatinib plus ifosfamide and etoposide in children and young adults with relapsed osteosarcoma: a phase 2 randomized clinical trial. JAMA Oncol. 2024;10(12):1645-1653. DOI 10.1001/jamaoncol.2024.4381
Boye K, Longhi A, Guren T, и соавт. Pembrolizumab in advanced osteosarcoma: results of a single-arm, open-label, phase 2 trial. Cancer Immunol Immunother. 2021;70(9):2617-2624. DOI 10.1007/s00262-021-02876-w
Strauss SJ, Frezza AM, Abecassis N, и соавт. Bone sarcomas: ESMO-EURACAN-GENTURIS-ERN PaedCan Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2021;32(12):1520-1536. DOI 10.1016/j.annonc.2021.08.1995 - руководство
Gerrand C, Amary F, Anwar HA, и соавт. UK guidelines for the management of bone sarcomas. Br J Cancer. 2025;132(1):32-48. DOI 10.1038/s41416-024-02868-4 - руководство